A lymphocyta- macrophag rendszer malignus burjánzásai elsődleges megjelenési helyük (csontvelő, vér - nyirokszervek) szerint leukaemiákra és lymphomákra oszthatók.
Leukaemia a daganatsejtek expansioja a csontvelőben és a vérben. A csontvelőt ezek a sejtek rendszerint elárasztják, a vérben a fehérvérsejtszám többnyire emelkedett, de lehet, hogy itt a daganatsejtek száma csak csekély, vagy nincsenek jelen.
Lymphoma a lymphoid rendszer sejtjeinek elkülönült daganat formájában történő expansioja. Rendszerint - de nem mindíg - a lymphoid szervekben (nyirokcsomók, lép) jelentkezik.
A leukaemiák és a lymphomák átfedései. Mivel a functionalisan érett lymphoid sejtek normális körülmények között a vér útján közlekednek a lymphoid szervek között, előfordulhat, hogy az eredetileg szöveti lokalizatiojú lymphomák leukaemiás formát öltenek. Hasonlóképpen lehetséges, hogy a daganatsejtek jelentős mértékben accumulalódnak a nyirokcsomókban, a lépben vagy más szervekben akkor is, ha az elsődleges folyamat a leukaemia.
A perifériás vérkép és a csontvelő vizsgálata mellett döntő szerep jut (elsősorban a lymphomákban) a megbetegedett szerv (ez leggyakrabban nyirokcsomó) szövettani vizsgálatának. A kérdés a kórbonctan tárgykörébe tartozik, itt csak annyi említendő meg, hogy a - technikailag könnyebben elvégezehető - cytologiai vizsgálat a lymphomák diagnosztikájában nem kellően informatív, mert a daganatok szerkezetéről, a sejtek elhelyezkedésének módjáról a tumoron belül - ami a prognózis és az osztályozás szempontjából döntő fontosságú - nem nyújt tájékoztatást.
A képalkotó eljárások, a Röntgen vizsgálat, a komputeres tomográfia (computed tomography, CT), a mágneses magrezonancia vizsgálat (nuclear magnetic resonance, NMR), az ultahang vizsgálat - a fizikális vizsgálat mellett - a betegség kiterjedtségének megítélésére alkalmasak.
A betegség első tünete legtöbbször az egy vagy több regioban jelentkező nyirokcsomóduzzanat. A nyirokcsomó tapintata - tekintettel arra, hogy elsősorban sejtszaporulatról van szó, szemben a gyulladásos eredető megnagyobbodással, melyben az oedema is jelentős szerepet játszik - tömött, s a gyulladás egyéb jelei is hiányoznak, pl. a csomók tapintásra nem érzékenyek.
Előrehaladott stádiumban szervi infiltratiok lépnek fel. Leggyakoribb a lép és a máj beszűrődése, ami e szervek jelentős megnagyobbodásához vezethet. A lépmegnagyobbodás gyakran okozza a hyperspleniának nevezett tünetegyütest.
Ennek jellegzetességei:
A tünetegyüttes oka, hogy a vér alakos elemei a megnagyobbodott lépben tárolódnak és kisebb számban kerülnek a keringésbe (pl. thrombocyták), ill. élettartamuk a tárolás során kialakult, számukra kedvezőtlen körülmények miatt megrövidül (pl. vörösvértestek). Olyan, a megnagyobbodott léptől származó anyagot, mely a csontvelő működését gátolva okozna cytopeniát, bár létét feltételezték , eddig nem mutattak ki.
A májmegnagyobbodás, (hepatomegalia) a daganatsejtes infiltratio miatt részben májsejtkárosodással, részben pedig - ha a daganatszövet a májon belül epeelfolyási zavart okoz - intrahepaticus cholestasissal jár. A következmény hepaticus vagy posthepaticus icterus, akár a kettő szövődése. A májkapuban lévő nyirokcsomók elzáródásos sárgaságot okozhatnak.
A fizikális és a képalkotó vizsgálatok segítségével megállapítható a betegség kiterjedtsége. Ennek alapján az alábbi stádiumokat különböztethetjük meg:
A lymphomák stádiumbeosztása (Ann Arbor klasszifikáció)
| I. stádium | Egy nyirokcsomó régió vagy egy extralymphaticus szerv megbetegedése (IE) |
| II. stádium | Két vagy több nyirokcsomó régió megbetegedése a rekeszizom azonos oldalán vagy egy extranodális szerv (IIE) és egy vagy több nyirokcsomó megbetegedése a rekeszizom azonos oldalán. |
| III. stádium | Megbetegedett nyirokcsomó régiók a rekesz mindkét oldalán, amihez egy extranodalis szerv (IIIE) vagy a lép (IIIS) vagy mindkettő (IIISE) megbetegedése társul. |
| IV. stádium | Egy vagy több extralymphaticus szerv diffus vagy disseminalt megbetegedése. |
A stádiumbeosztást módosító tünetek
Ha a fenti manifesztációkat az alábbi tünetek valamelyike kíséri, akkor a stádium meghatározást "B", ha egyik sem mutatkozik "A" megjelöléssel egészítjük ki:
Láz (tartós, 38 oC fölötti hőmérséket), éjszakai izzadás, más okkal nem magyarázható, a testsúly legalább 10 %-át kitevő súlyveszteség az utolsó 6 hónapban.
Ezek a tünetek a daganatsejtek gyors keletkezése és pusztulása által okozott anyagcserenövekedés jelei, és mint ilyenek, nagyobb tömegű daganatra, a megbetegedés súlyosságára utalnak.
Anaemia: Az anaemia a betegség előrehaladott voltának tünete. Létrejöttében szerepet játszhat az a pathomechanizmus, mely a chronicus betegségekhez (gyulladások, daganatok) társuló vérszegénységet hozza létre, továbbá a hypersplenia, illetve az, hogy - a leukaemiáknál - a csontvelőt elárasztó malignus sejtek "kiszorítják" a normális vérképző elemeket.
Granulocytopenia: Létrejöttében a hypersplenia, illetve a csontvelői "kiszorítás" játssza a vezető szerepet.
Thrombocytopenia: A fentieken kívül kialakulásában autoimmun mechanizmusok is szerepet játszanak.
A lymphoid rendszer rosszindulatú betegségeiben gyakran észlehetők az immunsystema működési zavarára utaló tünetek, melyek elsősorban bacterialis, vírus- és gombás fertőzésekre való hajlamban mutatkoznak meg, de ezekben a betegségekben a daganatok gyakorisága is többszöröse az egészséges populatioban való előfordulásnak.
Az immunhiányos syndroma kialakulásában szerepet játszó tényezők:
Neutropenia: Spontán kialakulása ritka, de az eredményes kezelés érdekében végzett aggressív therapiás beavatkozásoknak csaknem mindig velejárója, így gyakorlati szempontból a kórkép lényegéhez tartozik. A neutrophil granulocyták hiánya elsősorban a bacteriális fertőzésekkel szembeni védekezés gyengeségében nyilvánul meg. Ha a neutropenia súlyos, az exsudatumok nem tartalmaznak granulocytákat, nincs mód a fertőzés localisatiojára. Ez magyarázza a septikaemia nagyobb gyakoriságát ezekben a betegekben.
Elégtelen immunoglobulin képzés: Elsősorban chronicus lymphoid leukaemiában, myeloma multiplexben és B sejtes non Hodgkin lymphomákban észlelhető. Valamennyi immunoglobulin osztályt érintheti. A hypogammaglobulinaemia - az antitest hiány - mértéke és a fertőzésekre való hajlam súlyossága között bizonyos fokú összefüggés mutatható ki.
A cellularis immunitas zavarai: A cellularis immunitás vizsgálatai (bőrpróbák, a lymphocyták blastos transformatiojának vizsgálata) gyakran adnak gyengült funkciora utaló eredményt. Az ilyen típusú immundeficientia következménye a tuberculosisra, a vírusfertőzésekre, a gombás megbetegedésekre és a második daganatokra való hajlam.
A perifériás vérben - az előrehaladott stádiumban, s a betegség gyakran ilyenkor kerül felismerésre - normocytaer anaemiát, thrombocytopeniát, granulocytopeniát találunk. A cytopenia hyporegeneratív jellegű. A fehérvérsejtszám lehet alacsony, normális vagy magas. A minőségi vérképre - ritka kivételről eltekintve - és a csontvelőre - minden esetben -jellemző a lymphoid blastsejtek jelenléte, melyek akár a magvas elemek 100 %-át is kitehetik. Az acut lymphocytás leukaemiákat a blastok morfológiai sajátosságai alapján a FAB klasszifikáció szerint az alábbi csoportokra osztjuk.
A cytokemiai vizsgálatok közül a PAS reakcio adhat pozitív eredményt, durva granulumok formájában, melyek rendszerint a non-B, non-T, a CALLA-t felszínükön hordozó sejtekben mutathatók ki. A T sejtes acut lymphocytas leukaemiára az acid phosphatase reakcio pozitivitása jellemző. A blastokban rendszerint kimutatható a terminalis deoxynucleotidyl transferase (TdT) nuclearis enzim.
A klinikai képet az anaemia, a thrombocytopenia és az - elsősorban a granulocytopeniából adódó - immundeficientia tünetei jellemzik, melyekhez az egyes szervek leukaemiás infiltratioja által okozott symptomák csatlakozhatnak. Jellegzetes tulajdonsága a lymphoid leukaemiás blastoknak, hogy gyakran jelennek meg a lágy agyburkokon és a herékben.
A betegséget a fizikális státus és a perifériás vérben észlelt eltérések alapján több stádiumra osztják. A többféle klasszifikáció közül az egyik, nemzetközileg talán a legszélesebb körben elfogadott az alábbi:
| A csoport (jó prognózis) | Hb: 10 g% felett Thrombocyta: 100x109/l felett Kevesebb, mint 3 helyen tapintható szervmegnagyobbodás |
| B csoport (közepes prognózis) | Hb: 10 g% felett Thrombocyta: 100x109/l felett 3 vagy több helyen tapintható szervmegnagyobbodás |
| C csoport (rossz prognózis) | Hb: 10 g% alatt Thrombocyta: 100x109/l alatt |
Az anaemia és a thrombocytopenia a ritkább immunológiai eredettől eltekintve itt is "kiszorításos" jellegű, bár splenomegalia mellett hypersplenia is okozhatja.
Viszonylag korán felléphetnek az immunrendszer zavaraira utaló eltérések, hypogammaglobulinaemia és meleg tipusú antitestek által okozott autoimmun haemolyticus anaemia formájában.
A hypogammaglubulinanaemia elsősorban az IgA-ra és az IgM-re vonatkozik, pathogenesise nem ismert pontosan. A B sejtek működésének zavara, a T sejtek regulatios functiojának - beleértve a helper: supressor arány megfordulását - megváltozása egyaránt szóbajönnek. Az autoimmun haemolysisért felelős antitestet valószínűleg egy specificus B lymphocyta alcsoport /CD5+/ produkálja. Ezeknek a sejteknek a száma megnő autoimmun betegségben is, és ellenanyagokat termelnek több autoantigennel szemben.
A betegség diagnózisa a szövettani vizsgálat eredményén alapszik. Eszerint az alábbi altipusok ismertek:
| Altípus | Gyakoriság |
|---|---|
| Nodularis sclerosis | 50 % felett |
| Lymphocyta túlsúlyos forma | 10 % alatt |
| Kevertsejtes | 30 % felett |
| Lymphocyta hiányos forma | ritka |
Valószínű, hogy a daganatsejt egy többmagvú óriássejt, a Reed-Sternberg sejt, amely az összes sejteknek kevesebb, mint 1 %-át teszi ki.
A sejtek származása nem pontosan tisztázott, a jelenlegi felfogás szerint valószínű, hogy a B lymphocytákból erednek a lymphocyta túlsúlyos formában, és a T lymphocytákból vagy a szöveti monocytákból a többiben.
A vérkép a kezdeti stadiumokban (I-II) általában nem jellemző, előrehaladottabb állapotokban gyakori az absolut lymphopenia, az eosinophilia és a monocytosis, melyekhez később normochrom - chronicus betegségekhez társuló - typusú anaemia társul. A csontvelőkép nem jellemző, a specifikus elváltozások nagyon ritkák.
Ugyancsak az előrehaladott stadiumra jellemző a gyorsult süllyedés és a GAP aktivitás növekedése, mindkettő használható a betegség aktivitásának indikátoraként.
Valamennyi, az általános részben említett klinikai tünet előfordulhat, az előrehaladottság mértékétől függő gyakorisággal és súlyossággal.
A szövettani kép szerinti felosztást és néhány jellemző adatot tartalmaz az 1.sz.táblázat.
1.sz. táblázat.
A non Hodgkin lymphomák beosztása és egyes jellemző tulajdonságai 1014 eset vizsgálata alapján (National Cancer Institute, Working Formulation, 1982.) Az 5. oszlop azt jelzi, hogy a betegség hány %-ban volt a III., ill IV. stádiumban a diagnoziskor.
Az ismertetett klasszifikácio csak egy a számos beosztás közül, melyeket a különböző szakemberek használnak. (A leggyakrabban alkalmazott beosztások földrészenként, nyelvterületenként változnak.) A nomenklatura egységesítéséra irányuló törekvések eddig nem vezettek sikerre.
A táblázatból kitűnik a NHL-ek néhány jellemző tulajdonsága:
A differentialt B lymphocyták betegségei, melyek homolog (monoclonalis) immunoglobulinokat produkálnak és választanak ki. A fehérje electroforesissel leggyakrabban a gamma fractioban jelenik meg, ezért ezeket a betegségeket monoclonalis gammopathiáknak is nevezzük. A betegségcsoport gyakrabban előforduló tagjai a "benignus" monoclonalis gammopathia, a myeloma multiplex (ahol a daganatsejt többé vagy kevésbé atypusos plazmasejt) és a macroglobulinaemia (M. Waldenström, ahol a tumorsejt a plasmocytoid lymphocyta).
A diagnoziskor általában az egyetlen jel a "véletlenül" felfedezett monoclonalis fehérjeszaporulat. Az esetek többségében (kb 80 %) klinikai tünetek később sem jelentkeznek, de mintegy 20 %-ban évek múlva myeloma multiplex alakul ki. Az eltérés gyakorisága az életkorral együtt nő, a 80 év feletti populatio 10 %-ában mutatható ki.
Jellemző laboratóriumi eltérések az extrém fokban gyorsult süllyedés, a savó electroforeticus képében megjelenő homogén csík (M, monoclonalis, myeloma, macroglo-bulianaemia, komponens), az immunoelectroforesissel és a quantitatív meghatározással kimutatható monoclonalis immunoglobulin szaporulat, amely IgG az esetek kb 60, IgA kb 30 %-ában. 10 %-ban a plazmasejtek csak könnyű láncot (Bence-Jones protein) secernálnak. Előrehaladott stádiumban hyporegeneratív anaemia észlelhető, melyhez a leuko- és thrombocytaszám csökkenése is társulhat. A perifériás vérkenetre jellemző a vvs-ek pénztekercs-szerű összecsapzódása.
A csontvelőképre a plazmasejtek normálisnál lényegesen nagyobb száma jellemző. A diagnozishoz (egyéb tünetek jelenlétében) 10-15 % plazmasejt is elég, de sokszor ennél sokkal többet (akár 90 %-nyit) is láthatunk. Gyakran figyelhetők meg atypusos plazmasejtek (myeloma sejtek).
A vesén át kiválasztott fehérjék (elsősorban a Bence-Jones protein) vesekárosodást okoznak. Az ugyancsak nagy százalékban észlelhető osteolyticus csontlaesiok a koponyán és más csontokon a plazmasejtek által termelt osteoclast activáló factor közvetett hatására jönnek létre. Az osteolysis következménye a hypercalcaemia. A monoclonalis fehérje túlprodukcioja együttjár a normális immunoglobulinok képzésének csökkenésével vagy megszűnésével, minek következtében az antitesthiányos syndroma gyakori szövődmény. A hyperviscositas syndroma (lásd alább) nagyon magas monoclonalis fehérjeértékek mellett lép fel, az IgA myelomában gyakrabban, mint a IgG myelomában. A könnyűláncok lerakódása az egyes szervekben (szív, nyelv, máj, gyomor-béltractus, kötőszövet stb) primaer amyloidosist okoz.
A periferiás vérképre a myelomában leírt elváltozások jellemzőek. A csontvelőben a plasmocytoid lymphocyták megszaporodása látható. A vvs süllyedés gyorsultsága itt a legnagyobb mértékű, fehérjevizsgálatokkal a monoclonalis fehérje IgM osztályúnak (macroglobulin) bizonyul. Az IgM öt immunoglobulin molekula polymerje, jelentősen növeli a vér viscositasát, ezért a betegség előrehaladott stádiumában gyakori szövődmény a
A monoclonalis gammopathiák vizsgálatára szolgáló laboratóriumi eljárások A módszerek részletes leírását a XIX. fejezet tartalmazza
Monoclonális gammopathia gyanúját felkeltheti az extrém fokú vörösvértest süllyedés sebesség, a savó összfehérje koncentrációjának növekedése, a vizeletben megjelenő Bence-Jones protein, stb. A betegség diagnózisa valamely - a későbbiekben tárgyalt -fehérjekimutatási teszten alapul.